技术导航 | 综合性医院生物样本库建设的思考

人类组织生物样本库在国外已有60余年的发展历史。国外比较有代表性的平台有国际生物和环境样本库协会(ISBER)、美国国立癌症研究所样本库(NCI)、欧洲生物样本库与生物分子资源研究平台(BBMRI)和英国生物样本库(UK Biobank)等［3，6］。随着转化医学对生物样本库发展的需求，促进生物样本库建设更加规范。我国是一个多民族国家，人口多、临床疾病类型多、生物样本资源丰富是特有的国情。2003年国家启动了自然科技资源共享平台建设项目，并明确要求建设国家生物信息科技基础设施—国家生物信息中心，包括生物信息库和大型生物样本资源库以及共享服务体系［7］。随着中华民族永生细胞库、国家重大新药创制专项临床标本资源库等样本库的建成，推动了我国生物样本库的发展［8］。

随着国家对科技发展的要求，每年都有大批临床医师申请承担各类研究任务，政府投入建设的大型生物样本库远不能满足研究任务的需求，因此以学科为单位的小型样本库不断涌现，这些各自为战的小型样本库为各学科提供较为方便的服务，同时也带来一系列问题。

样本的留存需要多部门(临床科室、手术室、病理科、检验科)、多环节(包括采集、处理、运输、存储等)相互合作，并无缝对接的过程;在实际过程中，利益直接获得者表现得非常积极，而服务提供者则表现为敷衍、应付，在这样的工作状态下，如果没有一个有效的管理机制和规范的操作流程很难保证多部门的默契配合，影响样本的完整收集和高质留存。其次，生物样本种类繁多，各种类型的样本以及检测需求的不同，对留存有不一样的要求。由于缺乏各类样本存储标准规程，因此留存的样本质量参差不齐，对后续的实验造成负面影响，产生的科研结果和数据可信度下降。另外，样本信息与临床信息集成不紧密，信息不完整，标准化不够，难以用于临床研究。总之，对于什么样的患者/病种适合入库、入什么库，样本的使用管控，实验数据管理共享，样本信息与临床信息集成，调动和保护临床研究者，尤其是样本提供者的积极性和使用的公平性，都需要有效的管理机制进行规范，才能促进样本库长期健康发展。

临床样本的科学研究、大数据的产生，以及精准医疗实践都面临很多伦理问题，需要进一步规范伦理审查和监督。现状是样本收集者主观上缺乏伦理知识和意识，忽略伦理要求的相关流程，有项目不经过伦理审查;客观上担心患者不配合，存在直接采集样本而不告知的现象，违背伦理原则;另外由于缺乏标准操作，采集样本不规范，干扰临床诊断，存在严重伦理风险。

在大量研究任务的驱使下，科室为了更加便捷地使用样本，开始建立科室小型样本库。分散建设必然存在效率低下，成本过高的问题:一是各科室均购置低温冰箱和液氮罐等大型深低温储存设备，造成设备的重复购置;二是诸多仪器设备体积大，占地面积多，使原本就很紧张的医疗用房更加紧缺;三是每个科室都配备相关工作人员，专门从事样本的留存工作，有限的人力资源未得到合理配置;四是由于硬件建设和采集流程不标准不统一，数据不完整，造成临床样本资源的根本性浪费。

截至2009年，我国约70%的三甲医院已有或者已经计划建设自己的生物样本库，而其中多以专科医院为主。本院作为一所大型综合性医院，每年承担国家和省市各类基金百余项，建设一个规范、标准、面向精准医疗基于大数据的临床生物样本库是医院开展转化医学研究的必要条件，也是打造基础科研平台的重要举措。本院在分析多家单位样本库建设情况的基础上，以“搭构架、定机制、立规范、抓信息”为主要任务，结合本院自身特点，探索在转化医学背景下本院生物样本库的建设。

首先，定位生物样本库是本院科研公共服务平台，由医院统一管理，并成立生物样本库领导小组，由院长牵头，各部门共同参与，负责生物样本库的建设指导和大项工作的决策;二是成立样本库管理办公室，挂靠转化医学办公室，负责生物样本库的日常运行;三是成立生物样本库专家委员会，由相关学术专家及入库临床科室主任担任，负责对样本入库的必要性、有效性、样本资源的使用和数据管理进行论证和审核;四是依托医院伦理委员会对样本涉及的伦理问题进行监督和审查;五是明确由检验科和病理科负责选派专业人员专门从事样本的收集、处理和冻存等工作，并接受生物样本库专业培训。各部门明确分工和职责，确保样本库有效持续运行(图1)。

在搭建了较为完善的组织构架和管理机制基础上，医院制定“生物样本库建设5年发展规划”，该规划分三期完成:一期坚持“有需求、有计划、有支撑、有产出”的原则，实现部分科室样本率先入库，主要针对医院特色学科，有大量病源且有课题任务支撑的科室，摸索并形成适合长海医院的生物样本库建设模式;二期在一期建设的基础上不断完善改进管理机制，逐渐扩大病种范围，实现多元化、多病种样本库的建设;三期在原有样本库信息系统的基础上，对所有入库科室完成电子科研病历的信息化建设，确保资源的完整性和使用数据的方便性，为下一步的资源共享奠定基础。

“质量是样本库的灵魂”。为了保证每一例入库样本的质量，医院依照ISBER国际标准，制定《长海医院生物样本库SOP》。该SOP涵盖了样本管理、质量控制、硬件维护、人员管理、伦理审查等数十个方面的内容，尤其是对采集人员、样本总量及转移过程都有明确要求，实施全流程的监督和管理。例如血液样本是患者入院后医师开具医嘱，由护士收取血液样本，分别收入抗凝管(EDTA抗凝)和促凝管(促凝胶)，低温运送至样本库进行分离处理成血浆、血清、血细胞，并匹配患者临床信息后存储入库;组织样本则是在手术室取材间由病理科医师对术中标本进行取材、分装和信息的录入，并于当天统一入库，每一例组织样本的留存都必须在保证临床病理诊断的前提下完成，组织样本包括癌组织、癌旁组织和正常组织;对于需进行RNA提取分析的特殊样本，要求样本离体后必须在热缺血时间内完成样本的分装录入并置于液氮保存，如胰腺组织必须在离体后15分钟内完成分装储存，以防生物降解，确保RNA的提取。

“样本库的作用不仅是为了留存有价值的临床样本，更关键的是要发挥和挖掘其价值，且保护好各方的利益”。为此，医院制定《生物样本库使用管理办法》，明确样本的使用机制。办法规定申请使用样本库样本的人员需具备本院主治医师(含)以上专业技术职称，并需在正规研究机构对样本进行研究，以确保实验数据的真实可靠性，减少实验误差;二是样本使用者需向转化医学办公室递交使用申请，经样本归属科室同意，学术委员会和伦理委员会审核，最后提交院领导审批通过后方可申领使用样本;三是依据数据共享原则，出库样本所产生的所有实验数据必须反馈至样本库统一储存管理。

​“没有信息转化，生物样本库建设意义将成空谈”。信息化建设是样本库建设的核心内容，样本库需要依靠信息化管理集成临床信息、样本信息、检测信息和患者随访信息。早在样本库建设初期与信息公司一起设计开发专用的信息管理系统，并始终坚持“标准、规范、持续、集成”的建设目标，最终把本院生物样本资源转化成可以共享的数据信息资源。本院信息系统一期项目已完成与HIS、LIS、PACS，以及手术排班等系统的对接，实现对样本库科研患者临床信息的抽取和整合，并可对样本的存储温度、位置、管数和类别等信息等进行实时监控和管理，对出库样本所产生的实验数据进行回收和统计分析。

生物样本库的建设绝不仅限于储存，更重要的是资源的应用和共享。随着我国对多中心大数据资源平台的重视，样本库也将得到大力的发展和建设。本院生物样本库还在建设的初级阶段，运行模式和管理机制的合理性需要进一步验证。在建设中逐步完善以下几个方面:一是培养并建立一支符合样本库技术需要，专业化的管理队伍;二是开发与科研需求相对应的具有个性化的科研电子病历，确保样本库最终以精准的数据形式留存;三是建立健全入组临床患者的随访机制，在临床科研人员的配合下不断使临床资料完善;四是引进先进技术对生物样本库进行二次开发，充分挖掘数据的价值，使样本资源储存方式和利用更加广阔。