技术导航 | 精准医疗时代下生物样本库的发展

小代君说

精准医学概念源于美国前总统奥巴马2015年国情咨文中的精准医学计划（Precision Medicine Initiative）。该计划核心是通过分析个体的基因信息，加快从基因组层面对疾病的认识。个性化的健康信息结合技术、知识和治疗方法，能够促进临床上准确地了解病因，实现精准的个性化用药。总体而言，精准医学包括对疾病风险的评估和预测、预防或干预，改善临床诊疗和分析预后，基于疾病相关信息，以个性化方式解决人类面临的医疗健康问题。

生物样本库又称生物银行（Biobank），主要是指标准化收集、处理、储存和应用健康和疾病生物体的生物大分子、细胞、组织和器官等样本，包括人体器官组织、全血、血浆、血清、生物体液或经处理过的生物样本（DNA、RNA、蛋白等）以及与这些生物样本相关的临床、病理、治疗、随访、知情同意等资料及其质量控制、信息管理与应用系统。

目前，精准医疗的发展成果主要集中在肿瘤领域，随着肿瘤研究的发展，肿瘤治疗的聚焦方案从针对细胞周期靶点的化疗药物，到针对基因突变的分子靶向药物，再到针对免疫治疗靶点的免疫疗法，精准医疗的理念贯穿其中并逐步完善。

与此同时，生物样本库作为标准化采集、 处理、储存和应用健康与疾病生物体的生物大分子、细胞、组织和器官等样本(包括人体器官组织、全血、血浆、血清、生物体液或经处理DNA、RNA、蛋白质等) 以及与这些生物样本相关的临床、病理、治疗、随访、知情同意等资料及其质量控制，信息管理与数据应用系统的综合性建设工程，成为精准医疗发展的坚实基础，进入快速发展的黄金时期。

精准医疗涉及个性化和标准化两个理念的平衡，这亦是现代医学发展的必由之路。从精准医疗所依托的基因测序技术平台可以看出，基因测序技术标准正处于逐步完善的进程中。同样，作为样本资源和数据信息整合平台的生物样本库也需要实施标准化和规范化建设。在生物样本库建设和发展初期，各区域、各级医疗单位的生物样本库建设工作缺乏统一的规范和标准，造成样本质量良莠不齐、利用率低，资源共享和流通困难等问题，限制了大型多中心临床研究的开展。

近年来，我国生物样本库的建设、管理等各方面工作不断迈向标准化和规范化。为推动我国生物样本库标准化建设的发展，2009年中国医药生物技术协会组织生物样本库分会正式成立，并组织编写了《中国生物样本库与数据库建立指南》，于2011年出台了《中国医药生物技术协会生物样本库标准 (试行)》。2015年，我国成立了全国生物样本标准化技术委员会，主要负责生物样本的采集、处理、存储、管理、分发及相关技术、方法、产品领域国家标准的制订和修订工作。2019年7月，《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》发布，对我国人类遗传资源采集和保藏等相关管理工作作出了明确规定。2019年8月，中国国家标准化管理委员会发布了《生物样本库质量和能力通用要求》，规定了生物样本库能力、公正性、持续运行 (含质量控制) 的通用要求，确保生物样本和数据资料的质量。

精准医疗基于大数据建设的完善和数据挖掘解读技术的发展，大量基因测序数据的传输、整合和挖掘解读均需要高通量大数据快速分析和云计算的帮助；同时，要将数以百万计的健康志愿者信息、临床诊疗信息、基因组信息汇集储存，传输到不同的云端或平台，以实现数据分析和信息共享，均离不开信息化技术的支撑。

现代生物样本资源库分为 “湿库” 和 “干库”，作为数据资源的 “干库” 与实体样本资源同等重要，是生物医学研究的基石。通过对生物样本数据库中组学数据与临床资料 (病史、影像学、实验室、病理、随访及生存信息等) 的整合，有助于寻找表型与基因组学之间的联系并发现精准治疗靶点。

“十三五” 规划以来，我国实施了一系列国家政策将医疗信息化推向了快速发展的新阶段，如复旦大学中山医院设立了大数据人工智能中心，南京医科大学设立了生物医学工程与信息学院，实践医疗信息化的专职管理部门和学科建设工作。

任何诊断治疗方案均源于严格的临床试验证据，包括精准医学在内的现代医学应遵循循证医学原则。从近年来的相关研究可以看出，大型多中心临床研究促进了精准医疗的发展，如对恶性肿瘤靶向药物的开发及细胞程序性死亡配体-1 ( programmed cell death-ligand 1, PD-L1) 相关免疫治疗在临床的快速进展和突破，完善的生物样本库建设及大型多中心临床研究的开展发挥重要作用。

知名的大型生物样本库一般采用多中心联盟形式。如BBMRI，囊括了欧洲30多个国家的200多所机构，现存样本量超过5000万份。此外，美国癌症生物医学信息网络( Cancer Biomedical Informatics Grid，caBIG)、美国生物存储和生物样本研究中心 (Biorepositories and Biospecimen Research Branch，BBRB) 、加拿大肿瘤资源库协作网 (Canadian Tumor Repository Net-work, CTRnet) 、英国生物样本库 (UK Biobank) 等均在国家层面自上而下进行管理，制定统一的样本采集、存储及资料信息化管理标准。

2015年，科技部成立了 “国家人类遗传资源共享服务平台”，设立北京、上海、广州3个中心，纳入数百家生物样本库建设单位，促进样本资源的流通和共享。2016年，中国生物样本库联盟成立，在生物样本公开、共享、可持续发展与建设新模式等方面进行探索与实践，促进各专病生物样本库之间的沟通与合作，促进多中心研究和资源共享，推进大数据的转化研究进程，推动和提升我国在该领域内的数据共享应用。此外，北京、上海、江苏等地多家生物样本库也形成了区域性的样本库联盟，在标准化共享方面不断探索新模式。

精准医疗是一项复杂的系统工程，它将组学技术、数字影像、系统生物学、信息科学、 大数据等现代科技与传统医疗进行融合创新，形成精准医疗的体系和范式，指导医学实践。精准医疗所涉及的技术贯穿疾病预防、诊断、治疗及生物试剂、新药开发等整个医疗流程，包括基因测序、3D打印、造影、器官移植等高新技术，以基因测序产业链为例，涵盖上游的测序仪器与试剂耗材、中游的基因测序服务和下游的生物信息学分析。作为精准医疗基础平台的生物样本库涉及多学科知识，包括样本科学、低温生物学、生物信息学、统计学、伦理学等，从前期实体样本库的选址、设计等，到运行阶段样本的采集、处理、质控、运输、项目管理，再到后期的医学研究成果转化、共享规范、知识产权分配等，需融合多个基础学科，样本库从业人员需不断充实和学习多方面的知识和技能。目前，国内已有医学院校设立了生物样本库专业，为生物样本库领域培养专业化人才。

初级阶段启动基础设施建设，制定标准化工作流程，开展生物样本和信息资源的采集及标准制订工作，初步建成采集和管理生物样本及其临床信息的工作平台。该阶段为生物样本库建设的基础阶段，可完成并实现样本资源与生物信息的“输入”功能。组成生物样本库和信息库的主要要素包括多种类型的实体样本、生物样本衍生物、相关伦理文件 (如知情同意书等) 以及捐献者的临床信息、实验室检测信息、组学数据等，研究人员可从多个层面开展精准医疗相关的研究和验证，其产生的数据仍返回至样本库，与原有实体样本和信息数据融合，不断丰富和拓展生物样本库的内涵。

中级阶段的生物样本库不仅作为样本采集存储的场所，而且还提供各类技术服务平台，实现生物样本资源和研究数据的转化，如样本存储平台，生物大分子提取检测平台，组织、细胞、分子等多水平试验平台，以及生物样本下游的精细化加工和处理平台等。根据精准医疗的研究需求，聚焦临床重大疾病，建立生物芯片数据分析、蛋白质组数据分析、人类疾病高通量生物信息学等筛选技术体系，形成相应的生物信息数据挖掘和技术开发能力，一站式获取所需信息和数据。该阶段是生物样本库建设过程中的关键阶段，是生物样本库从临床样本信息资源采集平台转变为精准医疗研究项目支撑服务平台的角色转化阶段。

生物样本库的建设和维护需要大量投入， 合理制定生物样本有偿使用服务价值体系，用于生物样本库的运行和维护，是实现生物样本资源价值属性、保障生物样本库可持续发展的有效途径。2016年，国务院印发的《 “十三五” 国家战略性新兴产业发展规划》明确指出，应建设生物资源样本库、生物信息数据库和生物资源信息一体化体系，建设具有重要产业应用价值及科研前瞻性的国家精品样本库和实时全景生命数据库，搭建信息资源研究开发的基础性支撑平台。同时指出，依托现有生物产业基地、园区和集群，有步骤、有重点地推动若干生物经济集群建设，促进人才、技术、资金等资源向优势区域集中，导生物产业特色化、集聚化发展，使生物产业在促进产业转型升级中发挥引领作用，加快构建贯穿整个创新链条的生物科技创新创业服务平台。

在精准医疗的发展进程中，移动医疗和大数据技术被广泛应用，患者的隐私保护、基因技术引发的伦理问题等随之出现。大数据时代，个人信息价值日益得到市场及各行业领域的认可，数据信息的价值和挖掘越来越凸显其重要性。目前，基于生物样本库产生的大数据在共享和权利保护方面的边界仍未明确。与此同时，在利润的驱使下，非法使用个人信息的事件频繁发生，引发了隐私保护、伦理、 法律等多方面问题，阻碍了大数据应用技术的发展。对于知情同意、捐献者隐私保护等相关问题，目前尚无统一的共识和规范，各国均未出台较为系统、全面的法律法规。

精准医疗的研发耗资巨大，尤其是靶向药物的研发成本高昂，为保障精准医疗尤其是精准药物的研发有序开展，持续的经费支持是必备条件，仅依靠财政投入无法实现行业发展的可持续性，同时应通过政策支持，允许医药企业合法获得相应利润，以促进社会资本的积极参与，为精准医疗的发展注入充裕资金。目前国内生物样本库的运营经费主要来源于国家和省市级重大项目支持及医院的基础建设投入，运营过程中面临如何进行 “自身造血” 的问题，建议拓宽经济来源渠道，寻找适合自己的发展模式，与精准医疗领域的相关企业开展合作研发项目，实现样本资源的价值转化。

人类社会的发展已进入到人工智能时代，智能化技术对各行各业的发展均产生较大的影响和冲击。在精准医学领域，人工智能已成为创新药物研发和精准医疗的重要发展方向。在不远的将来，智能化诊断分析技术将对现有医疗模式带来颠覆性改变。近年来，生物样本库大型自动化智能设备不断普及，基于物联网技术的智能化自动化样本处理、存储、检测设备不断推陈出新，生物样本库基础建设的标准和规模亦不断提高。此外，被称为下一代生物样本库的 “活体” 样本库，利用细胞原代培养和复苏、细胞重编程等技术，从有限的样本量中获取大量能够真实反映体内生物学状态的研究材料，突破了生物样本库的现有瓶颈，满足精准医疗的更高要求，是生物样本库未来的发展方向，有着广阔的发展前景。